Leo är den gode irländske gangsterbossen som styr en stad på östkusten med hjälp av sin lojale soldat Tom. Men staden hotas att tas över av den italienske gangstern Johnny Casper och hans hänsynslöse hejduk Eddie Dane. Medan Tom försöker upprätthålla freden trasslar han in sig i en kärleksaffär med Leos kvinna, vilket leder till att hans lojalitet sätts på prov. Millers Crossing är fylld med action, späckad med svart humor, chockerande våld och skruvade intriger där inget är som det verkar vara.