Dörrvakten och utkastaren Tony Lip från de italiensk-amerikanska kvarteren i Bronx får jobbet att köra Dr. Don Shirley, en svart pianist av yppersta världsklass, på en konsertturné från Manhattan till den allra djupaste Södern. De måste förlita sig på guideboken ”The Green Book” för att hitta till de få hotell och restauranger som då ansågs vara säkra för svarta amerikaner. De ställs öga mot öga med rasism och andra faror, men möter också oväntad medmänsklighet och humor. För att överleva och kunna umgås tvingas de bortse från sina olikheter och hålla sams på denna fantastiska resa.