Ett gäng collagevänner samlas hemma hos den journalist-studerande Joan Vollmers (Courtney Love) för att dricka, röka och testa nya droger. Bland gästerna finns bland andra Allen Ginsberg (Ron Livingston), William S. Burroughs (Kiefer Sutherland), Jack Keruoac (Daniel Martinez) och dennes vän Lucien (Norman Reedus). Festen slutar med att Carr i raseri dödar en av gästerna och dumpar honom i Hudsonfloden.

Mexico City 1951. Efter att ha avtjänat ett tvåårigt fängelse straff för mordet, har Carr blivit reporter och Ginsberg poet. Tillsammans kör de ner till Mexixo för att hälsa på Burroughs och Joan Vollmers, som numera är gifta. Det visar sig att Burroughs har åkt till Costa Rica med en manlig bekant, fullpumpad med amfetamin och alkohol. Det blir början till en rad händelser som kommer att förändra deras liv.